Pharmacological inhibiTion of PCSK9 in AlzheimeR’s disEAse: in viTro And in vivo stuDies(TREAT-AD)
Progetto La proteasi Proprotein Convertase Subtilisin-like Kexin type 9 (PCSK9), oltre alla sua funzione ben consolidata di regolatore principale dei livelli di lipidi plasmatici, è espressa nel cervello e sembra essere coinvolta nella patogenesi della malattia di Alzheimer (AD). Coerentemente con questa ipotesi, abbiamo precedentemente osservato che: a) i pazienti con AD mostrano livelli più elevati di PCSK9 nel liquido cerebrospinale (CSF) rispetto ai controlli; b) la delezione genetica di PCSK9 migliora le prestazioni cognitive, riduce la deposizione di placche di beta amiloide (Aß) e la microgliosi nei modelli murini di AD; c) PCSK9 esogeno potenzia la risposta neuroinfiammatoria indotta da Aß negli astrociti umani; d) la sovraespressione di PCSK9 si associa a un peggioramento della neurotossicità nelle cellule neuronali; e) La sovraespressione di PCSK9 ha ridotto l'espressione del recettore LDL (LDLR) e del recettore apoE 2 (ApoER2) e di conseguenza ha ridotto l'assorbimento del colesterolo da parte delle cellule neuronali. Sulla base di queste osservazioni, lo scopo di questo progetto sarà quello di studiare i benefici in vivo di nuovi inibitori di PCSK9 nei modelli murini di AD. Il progetto fornirà la prima prova in vivo sulla potenziale efficacia di un farmaco candidato come anti-PCSK9 nell'AD.
Nel dettaglio, gli obiettivi specifici del progetto saranno:
1) dimostrare l'inibizione di PCSK9 come una strategia efficace per il trattamento dell'AD. Nei topi 5XFAD (animali geneticamente modificati per sviluppare la malattia di AD) a cui sarà iniettato per via sottocutanea un antagonista PCSK9 disponibile in commercio (SBC-115076) si valuterà: a) il profilo farmacocinetico e la biodistribuzione; b) espressione e attività di PCSK9 sui recettori bersaglio nel fegato e nel cervello; c) funzioni cognitive; d) Deposizione di placche Aß e neuroinfiammazione;
2) sviluppare una nuova molecola inibitore di PCSK9. Recentemente abbiamo scoperto una nuova classe di piccole molecole lipofile che inibiscono la trascrizione di PCSK9. Uno di questi ha dimostrato di invertire la riduzione mediata da PCSK9 dell'assorbimento del colesterolo nelle cellule neuronali. A questo scopo, analoghi più potenti saranno sintetizzati e selezionati mediante uno screening preliminare basato sull'attività inibitoria su PCSK9 e sui recettori bersaglio in modelli cellulari epatici e cerebrali umani. L'attività delle nuove molecole sarà valutata anche per quanto riguarda l'efficacia sui parametri correlati all'AD, tra cui la neuroinfiammazione, il metabolismo dell'Aß e la neurotossicità in modelli di cellule cerebrali umane. Il miglior candidato sarà testato, in parallelo con SBC-115076, per il suo profilo farmacocinetico/biodistribuzione e l'efficacia sul modello di AD in vivo di cui sopra, dopo somministrazione sottocutanea. Riteniamo che questo progetto abbia un potenziale altamente innovativo perché, per la prima volta, si cercherà di dimostrare l'effetto di un'inibizione farmacologica di PCSK9 in un modello murino di AD grave (5XFAD), che esprime simultaneamente cinque mutazioni legate all'AD e quindi riepiloga molte mutazioni correlate all'AD. fenotipi. Se il nuovo approccio farmacologico basato sull’inibizione farmacologica del PCSK9 avrà successo, aprirà nuove prospettive per il trattamento dell’AD, con un notevole impatto scientifico