Thymidylate synthase dimer disrupters induce DNA damage, halt cell growth, overcome drug resistance in colorectal cancer
Progetto La timidilato sintasi (TS) è un obiettivo importante per la chemioterapia antitumorale. Le cellule selezionate per l'elevata attività della proteina TS hanno una bassa sensibilità agli agenti chemioterapici mirati alla TS (5-FU e pemeterxed) e mostrano resistenza crociata ad altri chemioterapici (ad esempio, oxalilplatino). Ciò causa il fallimento della terapia nel 30% dei pazienti. Per prevenire/ritardare la resistenza indotta dal trattamento, sono necessarie nuove strategie terapeutiche. In risposta a questa esigenza, proponiamo un nuovo paradigma nell'inibizione della TS consistente in piccole molecole, come E7, che colpiscono l'interfaccia del dimero enzimatico e favoriscono la dissociazione del dimero cataliticamente attivo nei monomeri inattivi (Ddis). I Ddis sono attivi in vivo contro i modelli di cancro al pancreas.