Transcriptional reprogramming of lactate metabolism in prostate cancer: druggable vulnerabilities for therapeutic and diagnostic applications.

L'obiettivo di questo studio è chiarire i processi molecolari che regolano il metabolismo del lattato e MCT1 nel cancro alla prostata (PCa) e studiare il loro ruolo nella promozione delle metastasi. Lo scopo del progetto consiste nell'identificare nuovi bersagli per la diagnosi e il trattamento, ma anche lo sviluppo di nuovi composti diretti contro MCT1 per una potenziale applicazione sia in ambito diagnostico che terapeutico. In questo studio verranno combinati approcci di genetica molecolare, biologia cellulare e chimica medicinale e farmaceutica. Il primo work package si concentra sulla caratterizzazione molecolare dell'asse NF-Y/MCT1/lattato nell'aggressività del PCa. Abbiamo dimostrato che l'espressione della subunità NF-YA è correlata agli esiti clinici e può influenzare le caratteristiche del cancro. Attraverso l'espressione di geni coinvolti nel metabolismo del cancro, come MCT1, NF-Y controlla il metabolismo cellulare. Per esaminare il suo impatto sul metabolismo del lattato e sulla capacità metastatica, moduleremo l'espressione di NF-YA in varie linee cellulari di PCa utilizzando metodi di silenziamento dell'espressione genica o di over-espressione. In questi esperimenti, le alterazioni metaboliche e i cambiamenti nell'espressione genica in risposta a varie condizioni nutrizionali, che riflettono la complessità del microambiente tumorale (TME), saranno valutati e analizzati. Nel secondo work package, individueremo nuovi biomarcatori per il PCa utilizzando approcci di proteomica avanzata. Gli attuali biomarcatori, come il Gleason score e il PSA, non sono sufficienti per identificare i tumori aggressivi. Per trovare nuovi biomarcatori legati all'espressione di NF-YA, utilizzeremo tecnologie proteomiche in diverse condizioni di disponibilità di glucosio e lattato. Per migliorare la stratificazione dei pazienti al fine di ottenere interventi terapeutici appropriati, analisi bioinformatiche e analisi su tessuti di pazienti saranno utilizzate per valutare la ignificatività clinica dei nuovi potenziali biomarcatori. Il terzo work package si concentra sullo sviluppo di nuovi inibitori di MCT1 per scopi diagnostici e terapeutici. A causa della loro simbiosi metabolica, concentrarsi su MCT1 come bersaglio molecolare potrebbe essere un metodo efficace per combattere sia le cellule tumorali con metabolismo glicolitico che ossidativo. Attraverso i processi di progettazione e di sintesi chimica, svilupperemo nuovi inibitori di MCT1 e questi inibitori saranno testati in vitro per valutarne l'efficacia. L'obiettivo del progetto è anche quello di esaminare l'utilizzo di chelanti bifunzionali per la radiomarcatura, con l'obiettivo di sviluppare agenti teragnostici. Questo progetto mira ad ottenere migliori risultati clinici e un avanzamento nella ricerca sul cancro alla prostata. Per migliorare la comprensione scientifica e aumentare l'entusiasmo per le discipline STEM, così come l'impegno delle generazioni più giovani nelle discipline scientifiche, i risultati del progetto saranno diffusi al pubblico generale e al mondo accademico attraverso piattaforme di social media, eventi pubblici e conferenze internazionali. Inoltre, i risultati saranno resi noti attraverso la pubblicazione in riviste scientifiche peer-reviewed, facilitando la collaborazione scientifica.