Background
La metastatizzazione è associata, e probabilmente avviata, da vari cambiamenti del fenotipo delle cellule tumorali, derivanti dall'eterogeneità genomica e dalla selezione clonale, nonché dalla modificazione dello stroma protumorale. Le neoplasie mieloidi (MyNe) sono neoplasie derivate da cellule staminali emopoietiche che tipicamente vanno incontro a un progressivo peggioramento fino a malattie più aggressive e alla leucemia acuta e possono subire una diffusione sistemica.
Ipotesi
Ipotizziamo che MyNe rappresenti un modello di progressione tumorale a più fasi e diffusione sistemica che riflette l'acquisizione graduale di anomalie genomiche, sostenendo la selezione clonale all'interno della popolazione di cellule staminali ematopoietiche neoplastiche, nonché la distruzione delle nicchie del midollo osseo che supportano la normale emopoiesi. In quanto tale, MyNe mina gli eventi che si verificano nelle cellule di un tumore primario che, acquisendo ulteriori alterazioni genetiche, subiscono una progressione e selezione clonale e generano metastasi; in particolare, l'evoluzione clonale in MyNe è qui intesa a rappresentare il processo metastatico.
Obiettivi
Questo progetto (acronimo MYNERVA) mira a comprendere i meccanismi responsabili della progressione clonale delle cellule tumorali MyNe, con conseguente trasformazione di una malattia cronica in una forma accelerata o leucemia acuta, nonché il ruolo delle modificazioni della nicchia emopoietica che facilita l’escape e la diffusione sistemica delle cellule neoplastiche. Cerchiamo anche di scoprire biomarcatori clinicamente significativi della progressione della malattia e della diffusione sistemica della malattia da utilizzare nel contesto di studi clinici retrospettivi e prospettici. Infine, miriamo a identificare molecole potenzialmente promettenti per sperimentazioni umane.
Design sperimentale
Per raggiungere questi obiettivi, abbiamo riunito sei unità operative (UO) che saranno coinvolte congiuntamente in quattro gruppi di lavoro. Gli approcci molecolari, cellulari e biochimici più aggiornati verranno utilizzati per analizzare le caratteristiche fenotipiche e il landscape molecolare delle cellule MyNe e del microambiente associato a MyNe. I risultati generati in vitro saranno validati in modelli animali e in vaste coorti di pazienti già disponibili nelle quattro UO cliniche, e saranno condivisi tra loro. Saranno disegnati studi clinici per descrivere la storia naturale e il profilo molecolare di MyNe e per validare biomarcatori di progressione della malattia e diffusione sistemica, sulla base dei risultati generati dalle ricerche sperimentali. Ci concentreremo su nuovi obiettivi potenzialmente attuabili che siamo riusciti a identificare, con l'obiettivo di eseguire studi di intervento pilota.
Risultati attesi
I risultati prodotti dagli scienziati di MYNERVA miglioreranno la conoscenza della fisiopatologia di queste neoplasie ematologiche ancora incurabili, aiuteranno a descrivere e validare nuovi biomarcatori della progressione della malattia e della diffusione sistemica e porteranno all’identificazione di nuovi bersagli terapeutici, nello spirito della medicina personalizzata.
Impatto sul cancro
Le MyNe sono malattie metastatiche prototipo che, lungo la loro evoluzione intrinseca, ricapitolano gli eventi di emergenza clonale, selezione clonale e disseminazione sistemica delle cellule tumorali che sono ben descritti nelle metastasi dei tumori solidi. Pertanto, riteniamo che un'analisi approfondita del modello MyNe potrebbe contribuire a generare una comprensione approfondita degli eventi molecolari, biochimici e cellulari coinvolti nella progressione del tumore e più in generale nelle metastasi.