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  1. Attività

Thymidylate synthase dimer disrupters induce DNA damage, halt cell growth, overcome drug resistance in colorectal cancer

Progetto
ABSTRACT BACKGROUND La timidilato sintasi (TS) è un importante bersaglio per la chemioterapia del cancro. Le cellule selezionate per un'elevata attività della proteina TS presentano una bassa sensibilità agli agenti chemioterapici mirati alla TS (5-FU e pemetrexed) e mostrano una resistenza incrociata ad altri chemioterapici (ad esempio, oxalilplatino). Ciò causa il fallimento della terapia nel 30% dei pazienti. Per prevenire/ritardare la resistenza indotta dal trattamento, sono necessarie nuove strategie terapeutiche. In risposta a questa esigenza, proponiamo un nuovo paradigma di inibizione della TS costituito da piccole molecole, come l'E7, che hanno come bersaglio l'interfaccia del dimero dell'enzima e favoriscono la dissociazione del dimero cataliticamente attivo verso i monomeri inattivi (Ddis). I Ddis sono attivi in vivo contro modelli di cancro al pancreas. IPOTESI La progettazione computazionale e la conseguente modifica strutturale dell'E7 consentono di sintetizzare nuovi Ddis con proprietà molecolari migliorate e una migliore farmacocinetica e attività antitumorale in vivo. 2. Prendendo di mira l'hTS e favorendo la sua degradazione proteasomica, i Ddis arrestano la sintesi del DNA, causano danni al DNA e innescano l'apoptosi, con conseguente inibizione della crescita delle cellule tumorali.3. Le combinazioni dei Ddis con i monomeri inattivi sono attive contro i modelli di cancro al pancreas. La combinazione dei Ddis con agenti mirati al danno al DNA può contrastare la resistenza ai farmaci. OBIETTIVI 1. rivelare le caratteristiche strutturali e meccanicistiche dell'interazione Ddis:TS.2. migliorare la loro potenza e le loro proprietà molecolari, per una farmacocinetica in vivo più favorevole. 2. chiarire il legame tra la rottura del dimero TS e la sua degradazione proteasomica da un lato e la risposta al danno al DNA dall'altro. 3. dimostrare la capacità dei Ddis di arrestare lo sviluppo della farmaco-resistenza quando somministrati in combinazione con farmaci mirati al danno al DNA. 4. ottenere informazioni sull'efficacia dei Ddis di nuova sintesi in modelli CRC in vivo. Il WP1 è dedicato alla progettazione e alla sintesi di nuovi Ddis; il WP2 valuterà il loro effetto sulle cellule tumorali, identificando così i loro bersagli intracellulari e gli off-target, e sui tumori dei pazienti (dopo il trattamento con 5FU). Il WP3 studierà gli effetti dei Ddis sul danno al DNA, sull'apoptosi, sulla stabilità delle proteine TS e simili. WP4 si concentrerà sulle combinazioni di Ddis con altri farmaci antitumorali, con l'obiettivo di diminuire l'emergenza della resistenza ai farmaci WP5 si concentrerà sulla farmacocinetica e sull'efficacia dei Ddis in modelli animali CRC PDX. RISULTATI ATTESI 1. identificazione di almeno 2 Ddis con profili adatti per essere avviati a studi preclinici avanzati in vivo. 2. identificazione di due nuovi Ddis attivi contro un bersaglio validato come la TS e, riducendo definitivamente i suoi livelli cellulari, in grado di arrestare lo sviluppo della resistenza ai farmaci. IMPATTO SUL CANCRO -scoperta di una nuova classe di Ddis che, dissociando il dimero dell'enzima, ne riducono i livelli intracellulari e portano all'apoptosi inducendo una risposta al danno al DNA; -proposta di combinazioni di Ddis ad azione sinergica con farmaci che mirano al danno al DNA, aumentandone così l'efficacia e riducendone le dosi. -prova che queste combinazioni sono in grado di arrestare la resistenza ai farmaci del CRC; -fornisce nuovi indizi contro il CRC con promettenti proprietà biologiche da sviluppare ulteriormente in un futuro In prospettiva, questo insieme di lavori dovrebbe portare a un risparmio dei costi della terapia, a una diminuzione degli effetti collaterali e a un miglioramento della qualità di vita del paziente, con una guarigione e un ritorno alla vita attiva più rapidi e i corrispondenti vantaggi economici generali.
  • Dati Generali
  • Competenze

Dati Generali

Partecipanti (9)

COSTI Maria Paola   Responsabile scientifico  
AIELLO DANIELE   Partecipante  
D'ARCA Domenico   Partecipante  
LOSI Lorena   Partecipante  
MALPEZZI GIULIA   Partecipante  
MARVERTI Gaetano   Partecipante  
PELLATI Federica   Partecipante  
PONTERINI Glauco   Partecipante  
VENTURELLI Alberto   Partecipante  

Dipartimenti coinvolti

Dipartimento di Scienze della Vita   Principale  

Tipo

BANDI FONDAZIONE AIRC

Finanziatore

Fondazione AIRC per la Ricerca sul Cancro ETS
Ente Finanziatore

Partner

Università degli Studi di MODENA e REGGIO EMILIA

Contributo Totale (assegnato) Ateneo (EURO)

130.000€

Periodo di attività

Gennaio 2, 2025 - Gennaio 1, 2026

Durata progetto

12 mesi

Competenze

Settori (5)


LS7_7 - Pharmacology and toxicology - (2024)

Goal 10: Reduced inequalities

Goal 3: Good health and well-being

Goal 9: Industry, Innovation, and Infrastructure

Settore CHEM-07/A - Chimica farmaceutica
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