Enhancing the engraftment of ex-vivo genetically manipulated hematopoietic stem cells for the treatment of blood disorders

Le cellule staminali ematopoietiche (HSC, dall’inglese Hematopoietic Stem Cells) sono il tipo di cellule staminali adulte più ben caratterizzate e, probabilmente, le più ampiamente utilizzate a scopo terapeutico. Negli ultimi due decenni, il trapianto di HSC geneticamente corrette ex-vivo tramite terapia genica lentivirale e, più recentemente, attraverso l’editing del genoma, è stato applicato con successo al trattamento di patologie monogeniche del sangue e malattie metaboliche, sia in studi preclinici che clinici. Tuttavia, alcune sfide critiche ostacolano ancora il pieno potenziale terapeutico di queste piattaforme. Infatti, diverse evidenze – incluse le nostre – hanno messo in luce la limitata capacità della terapia genica e, in misura ancora maggiore, dell’editing genomico di correggere le HSC multipotenti e a lunga vita, capaci di rigenerare il sistema ematopoietico per tutta la durata della vita di un individuo, e la ridotta capacità delle HSC manipolate ex-vivo di attecchire nel midollo osseo dell’ospite una volta trapiantate. nGRAFT si basa sull’ipotesi fondamentale che la sfida di ottenere livelli terapeutici di correzione genica nei pazienti trapiantati possa essere affrontata dotando le cellule manipolate di un vantaggio nell’attecchimento, che potrebbe agire attraverso un potenziamento delle loro proprietà staminali, della capacità di homing o della sopravvivenza nel momento in cui si insediano nella nicchia del midollo osseo. Sfruttando l’editing dell’epigenoma per modulare l’espressione di geni chiave delle HSC, sistemi avanzati di interazione tra HSC e stroma del midollo osseo, e un accesso esclusivo a piattaforme di trasferimento genico altamente performanti e campioni di pazienti, identificheremo in modo completo componenti genetici e strategie che migliorano l’attecchimento delle HSC. Questi elementi verranno integrati in una piattaforma universale per la coltura e manipolazione ex-vivo efficiente delle HSC umane, al fine di trattare patologie del sangue. nGRAFT si propone di colmare un'importante lacuna di conoscenza e tecnologica, che potrà avere un impatto significativo sull’efficacia e la fattibilità della terapia genica e dell’editing genomico, con il potenziale di apportare benefici a un ampio numero di pazienti affetti da malattie ereditarie del sangue e neoplasie ematologiche.