Farmaci per il diabete: presente e futuro. Una prospettiva chimico-farmaceutica

Questo libro è il primo di una serie di libri che si occupano delle patologie multifattoriali da un punto di vista chimico-farmaceutico. In particolare questo testo si occupa dei farmaci per il trattamento del diabete ma anche di come tali sostanze sono state scoperte, poiché le strategie adottate, i loro successi e i loro fallimenti possono essere di aiuto nella scoperta di sostanze utili per il trattamento di altre patologie. In questo testo non vengono trattati solamente i farmaci presenti in commercio, riportati nello Schema 35, ma anche quelli che sono progrediti fino alle prime fasi della sperimentazione clinica, vero indice della efficacia di un composto (infatti le classi di composti presenti nell’indice sono in numero maggiore di quelle riportate nello Schema 35). Come si può notare dalla lettura del testo, inizialmente le sostanze farmacologicamente attive per il trattamento del diabete, come del resto per le altre patologie che affliggono l’essere umano, venivano scoperte mediante osservazione della attività in vivo (inizialmente sull’uomo, poi in tempi piu’ recenti sull’animale da esperimento); questo è vero non solo per l’insulina, che è l’ormone presente all’interno del nostro corpo, ma anche per le solfaniluree, scoperte grazie all’osservazione dell’effetto collaterale di un sulfamidico antibatterico. A questa fase è seguito storicamente un approccio riduzionistico: viene selezionato un target che possa essere studiato in vitro, o viene creato un saggio in vitro per studiare un determinato target (piu’ frequentemente un enzima), e si procede con lo screening di composti per scoprire sostanze dotate di azione inibitoria (esempio gli inibitori di DPP-IV), cui segue una fase di ottimizzazione per arrivare al composto utilizzabile in terapia. Lo screening può essere non guidato, e in questo caso ci si affida solamente al numero (piu’ grande è, meglio è) di composti disponibili per la scoperta di sostanze attive. Storicamente, i composti sottoposti a screening sono stati progressivamente selezionati, inserendo filtri per scartare composti con scarse proprietà “drug-likeness” (esempio le regole di Lipinski), o contenenti gruppi funzionali potenzialmente in grado di esercitare effetti tossici; non è noto quali filtri siano stati applicati nelle librerie di composti sottoposti a screening per la scoperta di farmaci antidiabetici. Approcci piu’ innovativi, che si basano sulla scoperta di frammenti, composti a peso molecolare decisamente inferiore a quello dei composti utilizzati per lo screening funzionale descritto sopra e dotati di una bassa attività, la cui struttura viene decorata successivamente in modo da condurre a sostanze potenzialmente utili come farmaci, non hanno ancora avuto successo nella scoperta di farmaci attivi nel diabete, ma sono stati vantaggiosamente utilizzati per sostanze appartenenti ad altre categorie terapeutiche. La ottimizzazione dei composti ottenuti, sia da screening funzionale di composti a peso molecolare “elevato” (circa 500 Dalton), come pure l’elaborazione dei frammenti, può essere effettuata, come si vedrà durante la lettura di questo testo, sulla base delle strutture cristalline delle sostanze scoperte complessate con l’enzima in oggetto, o con metodiche computerizzate (molecular modeling) secondo le quali si cerca di capire, mediante calcolo, il modo di legame delle sostanze in esame al target, e che quindi può suggerire l’introduzione di opportuni gruppi funzionali in grado di migliorare l’interazione. Tali strategie hanno condotto in alcuni casi alla scoperta di farmaci clinicamente utili (inibitori delle glucochinasi), in altri cio’ non è stato possibile (inibitori delle PTP-1B) in quanto le caratteristiche imposte alle