Design and development of dual KRas-G12C/ADAM17 inhibitors for the treatment of resistant Non-Small Cell Lung Cancer
Progetto Il carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) è una delle principali cause di morte per cancro in tutto il mondo. Studi recenti hanno dimostrato che la maggior parte dei pazienti con NSCLC presenta mutazioni nella proteina Kirsten rat sarcoma virus (K-Ras) (in particolare G12C), che determina una proliferazione aberrante, invasione cellulare e metastasi. Sfortunatamente, i pazienti con mutazioni in K-Ras sviluppano rapidamente resistenza ai trattamenti attuali, principalmente a causa dell'insorgere di mutazioni in oncoproteine aggiuntive e dell'iperattivazione di pathway biologici implicati nella fisiologia del cancro, molti dei quali sono regolati da A Disintegrin e Metalloproteinase 17 (ADAM17). Considerato che K-Ras mutante influenza anche l'attività di ADAM17, si prevede che il co-targeting di questi bersagli biologici fornirà risposte terapeutiche più efficaci contro le forme di NSCLC resistenti ai farmaci, che presentano K-Ras mutato. Studi recenti suggeriscono che strategie terapeutiche basate sulla polifarmacologia, ossia sulla modulazione di molteplici pathways rilevanti per il cancro con un singolo composto, possono consentire l'ottenimento di candidati farmaci dotati di maggiore efficacia e minore tossicità, e minori problemi legati alla farmacocinetica, rispetto alle terapie a bersaglio singolo o combinate.
Sulla base di ciò, questo progetto mira a sviluppare i primi inibitori duali farmaco-simili di ADAM17 e K-RasG12C, come strategia farmacologica innovativa e più efficace per trattare le forme farmaco-resistenti di NSCLC. In particolare, miriamo a dimostrare che: (i) il co-targeting di ADAM17 e K-RasG12C con un singolo composto può aiutare a prevenire o superare la resistenza farmacologica agli inibitori di K-RasG12C e; (ii) questa strategia è fattibile e può essere tradotta in inibizione di NSCLC in modelli preclinici. Il progetto comprende: (i) la progettazione in silico di inibitori duali di ADAM17 e K-RasG12C, mediante analisi chemioinformatiche, tecniche basate sull'intelligenza artificiale ed approcci structure-based; (ii) la sintesi dei candidati selezionati; (iii) i test su enzimi e cellule per i candidati sintetizzati e; (iv) la valutazione pre-clinica delle proprietà farmacologiche e dell'efficacia antitumorale in modelli di organoidi e xenograft. Nel complesso, si prevede che questo progetto fornirà i primi inibitori duali di ADAM17 e K-RasG12C, con un profilo drug-like favorevole, in grado di superare la resistenza ai farmaci nel NSCLC, identificando anche nuove strategie polifarmacologiche che possono essere tradotte in trattamenti praticabili per le forme resistenti di tumore.